乙型和丙型肝炎病毒的进化:我们能否期望在乙型肝炎中也能获得类似于丙型肝炎的成功?

由Delveinsight发表于2020年12月14日

乙肝和丙肝治疗和即将到来的疗法

肝炎是一种引起肝脏炎症的感染。该病可以是自限性的,也可以发展为纤维化(疤痕),肝硬化或肝癌。肝炎病毒是引起肝炎的最常见原因。但是,其他感染(例如有毒物质(例如酒精,某些药物)和自身免疫性疾病)也可能导致肝炎。肝炎病毒分为五种类型:A,B,C,D和E。在美国,最常见的类型是 肝炎 B和C病毒。乙型和丙型肝炎病毒都是血液传播的病原体,这意味着它们的主要传播方式是通过直接与感染者进行血液接触。同样,乙型和丙型肝炎病毒都可以引起慢性终身感染,从而导致严重的肝脏疾病。

根据疾病预防控制中心(CDC)的估算, 大约有2.0-250万美国居民 患有慢性丙型肝炎 在2016年,并且估计在2018年发生了50,300例新感染。 850,000–220万人与 慢性乙型肝炎 2016年在美国。由于患有丙型肝炎,大多数人会在肝癌发生前发展为肝硬化或肝脏瘢痕形成。大约5–25%的慢性丙型肝炎患者会在10–20年内发展为肝硬化。丙型肝炎和肝硬化患者每年发生肝细胞癌的风险为1-4%。但是,大多数患有急性HBV感染的人康复后并没有持久的肝损害,约有15–25%的慢性HBV感染者会发展为慢性肝病,包括肝硬化,肝衰竭或肝癌。

肝炎治疗中的障碍

由于新的HCV感染通常是无症状的,因此在近期感染时很少有人被诊断出。对于那些患有慢性HCV感染的人来说,这种感染通常无法诊断,因为它直到数十年都没有症状,而且并非所有患者都知道自己的病情以便进行治疗。因此,世卫组织正在努力到2030年消除慢性丙肝作为一种公共卫生威胁,为此,世卫组织在“2016-2021年全球卫生部门病毒性肝炎战略。”

肝炎的研究与开发

在1960年代, 巴鲁克·布伦伯格 确定一种形式的血源性肝炎是由被称为乙型肝炎病毒的病毒引起的。这项发现促成了诊断测试和有效疫苗的开发,并且因这项发现,布伦伯格被授予1976年诺贝尔生理学或医学奖。相比之下,HCV最初是在1989年从患有非A,非B肝炎病毒的人的血清中分离出来的。HCV克隆后不久,这种新发现的病毒被发现引起大约90%的非A,非B肝炎。美国的病毒。 哈维·J·阿尔特, 迈克尔·霍顿查尔斯·赖斯 因其开创性发现导致新型丙型肝炎病毒的鉴定而被授予2020年诺贝尔奖。但是,仍需要进一步研究HCV和导致纤维化,肝硬化和肝细胞癌(HCC)进展的危险因素。识别其他病毒,宿主和外部因素将有助于发展预防,及早发现和治疗手段。

肝炎的治疗方式

最初批准的丙型肝炎治疗方法是一系列基于蛋白质的注射剂,称为重组 干扰素-α(IFNa)。 干扰素是人体内的天然蛋白质。重组IFNa是一种基于蛋白质的药物,其作用是动员人体的天然免疫系统抵抗疾病。单独使用时,IFNa的应答率相对较低,仅帮助三分之一的丙型肝炎患者,复发率非常高。用IFNa治疗观察到频繁的副作用和平均持续病毒应答(SVR)。开发了聚乙二醇化的INF-α2b(PegINF-α2b),以维持稳定的活性药物水平并减少给药频率。后续的临床研究表明,PegINF-α2b优于未聚乙二醇化的IFN,PegINF-α2b和利巴韦林的新组合成为未来10年丙型肝炎治疗的标准选择。 

但是,副作用和与其他药物的不良相互作用超过了收益。先天性残疾和直肠疼痛等一些更严重的副作用导致两种药物的停用。

对HCV结构,酶和生命周期的更好理解导致引入了新的药物靶标并发现了 直接作用抗病毒药 (DAA)。这些DAA治疗方法比以前可用的治疗方法好得多,因为它们的副作用较小,不需要注射。 HCV的DAA治疗已初步显示 cure rates of 95–99% and re-treatment 治愈率 95%。第一种DAA(特拉帕韦和博塞泼韦)与PegINF-α和利巴韦林联用,已正式批准用于HCV GT1治疗。两种药物均导致HCV复制的抑制。尽管临床试验结果令人鼓舞,但仍观察到了不良事件和严重的并发症。 2013年,开发了Sofosbuvir(一种NS5B聚合酶抑制剂),并证明对所有HCV GT均有效。它被批准作为HCV GT1和GT4联合PegINF-α和GT2和GT3联合利巴韦林治疗的一部分。

丙型肝炎治疗 options, without a doubt, have improved significantly, including pan-genotypic medications that are used to treat all genotypes and subtypes. Typically, pan-genotypic treatments have high 治愈率, few side effects, and short treatment durations (usually 8–12 weeks). For hepatitis C, a cure is defined as a sustained virologic response (SVR), which means that the virus is not detected in a person’s blood 3 months after treatment has been completed. In 2016, 索非布韦/维帕他韦(Epclusa)被开发为治疗所有丙型肝炎基因型的第一种药物疗法。不良反应被认为是低的,没有严重肝疤痕(肝硬化)的治愈率高达98%,有肝硬化的治愈率高达86%。 2017年7月,美国FDA批准sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir(Vosevi)用于治疗先前已使用含NS5A抑制剂的方案治疗过的所有基因型的成人慢性丙型肝炎,或先前已使用含Sofosbuvir的方案治疗的基因型1a或3的成人慢性丙型肝炎。没有NS5A抑制剂。在美国, 通用版本 吉利德科学公司于2019年1月发布了Epclusa和Harvoni的药物。2017年8月,美国FDA批准了glecaprevir / pibrentasvir(Mavyret)用于治疗HCV 1-6型,无肝硬化(肝病)或轻度肝硬化的成年人,包括患有中度至重度肾脏疾病的患者以及接受透析的患者。

儿童HCV感染的治疗效果也大大提高。早先,标准疗法是聚乙二醇化干扰素(PEG-IFN)α-2a或2b与利巴韦林的组合治疗,疗程取决于HCV基因型。在2020年,美国FDA批准Epclusa(索非布韦和维帕他韦)用于治疗6种HCV基因型中的任一种的6岁及以上儿童的HCV。

慢性乙型肝炎感染 用药物治疗,包括口服抗病毒药。有效抑制HBV复制的治疗方法是干扰素(IFN)和核苷酸(t)类似物(NAs)。干扰素的功能治愈率很低,但是根据感染的宿主阶段而异。干扰素治疗后,功能治愈率最高为20%。此外,当前用于HBV治疗的另一类药物包括HBV聚合酶抑制剂,通常称为核苷或核苷酸类似物。这些包括口服治疗,如替诺福韦或恩替卡韦。替诺福韦(Tenofovir)于2008年获得美国FDA的批准,被WHO推荐为抑制乙肝病毒的有效药物。这些试剂通过阻断病毒自我复制所需的病毒酶而非常有效。但是,它们并不直接作用于宿主免疫系统,其功能治愈率低于干扰素(<10%)。但是,这种治疗不能治愈乙型肝炎感染,而只能抑制病毒的复制。因此,大多数开始乙型肝炎治疗的人必须终生坚持下去。

肝炎治疗的未来

消除HBV的主要障碍是cccDNA的持久性及其自我补充的能力以及当前疗法对cccDNA缺乏直接作用。与典型的病毒不同,乙型肝炎病毒的cccDNA可将自身永久整合到健康细胞的DNA中。 cccDNA的复杂性质和整合过程使寻找乙型肝炎的治疗变得困难。消除HBV还有其他障碍。 HBV DNA可以整合到宿主基因组中。因此,cccDNA的持久性,整合的HBV DNA的存在以及先天性和适应性免疫反应的减弱,使得难以从慢性感染的患者中消除HBV。目前,尚无治疗方法。迄今为止可用的疗法抑制病毒复制,但是需要长期使用。

临床试验中的新抗病毒药物包括进入受体抑制剂,衣壳装配修饰剂,RNA干扰和核酸聚合物。未来还将出现几种新颖的疗法,例如JNJ-64300535或Selgantolimod,它们将有助于减轻全球乙型肝炎的高负担,希望通过有限的疗程实现治愈以及有效治疗的需求。在慢性HBV感染的早期阶段控制HBV复制。

就HCV而言,丙型肝炎市场将稳步下降。预计患者人数的减少和DAA治疗率的异常提高将使疾病患病率降低到更可持续的水平。 吉利德HCV的领先制药公司之一,该公司宣布,由于开始接受治疗的患者人数减少和药物竞争加剧,Harvoni,Sovaldi,Epclusa和Vosevi的合并销售额下降。与HCV相似,活跃于HBV领域的公司也正在尝试具有不同作用机理的药物,如果成功推出,与目前的抗病毒药物相比,如果这些疗法有望提高治愈率的话。尽管乙型肝炎病毒比丙型肝炎更早发现,但就治愈率而言,在乙肝病毒治疗领域还有很长的路要走,我们可能会在未来几年目睹类似于丙肝病毒治疗方法的革命。 

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